Comment les radiotraceurs distinguent-ils les différents états de la bêta-amyloïde?

Bref résumé: Les marqueurs actuels du PET manquent probablement les formes d’Abeta qui comptent le plus. L’absence de marqueurs PET efficaces ou même de sondes in vitro pour les formes non-amyloïdes potentiellement toxiques d’Abeta est un obstacle majeur à la résolution de la controverse sur l’implication de l’amyloïde bêta dans la maladie d’Alzheimer.

Contexte: Le bêta-amyloïde peut se replier de différentes façons, possiblement toxiques [1]:

Les radiotraceurs PET utilisés actuellement pour l’imagerie bêta-amyloïde [2] comme le composé de Pittsburgh B, le Florbetapir (18F) et le Flutemetamol (18F) sont des dérivés radioactifs développés à partir du marqueur amyloïde fluorescent Thioflavine T:

Pittsburgh composé B

Flutemetamol (18F)

Thioflavine

En tant que tels, ils partagent la spécificité de Thioflavin T et son mode de liaison. La thioflavine T se lie avec une grande spécificité aux fibres amyloïdes, où elle se lie à une rainure exposée au solvant à l’extérieur de la fibre le long de l’axe de la fibre [3-5]:

Est-ce que le rouge Congo est simplement un colorant ou affecte-t-il le processus de repliement des protéines? pour plus d’informations.

Les marqueurs PET actuellement approuvés ne se lient pas à d’autres états bêta-amyloïdes [7]. * Pour être plus précis, même in vitro, les différentes formes de bêta-amyloïde sont difficiles à caractériser et à distinguer; il n’y a rien comme Thioflavin T pour ces espèces. Ceci est un problème car il existe des preuves solides que les agrégats de ce type sont probablement responsables de la plus grande partie de la prétendue implication de la bêta-amyloïde dans la maladie d’Alzheimer (qui est encore en discussion). [6] Dans ce contexte, il est très difficile de répondre à une question comme Is tau ou β-amyloïde plus prédictive de la progression de la maladie d’Alzheimer? car il est basé sur des formes d’imagerie de bêta-amyloïde qui ont été démontrées in vitro pour être largement inerte.

Orientations futures: On cherche maintenant à utiliser des marqueurs TEP basés sur des anticorps pour augmenter la spécificité des formes d’Abeta qui sont plus susceptibles d’être responsables de la progression de la maladie. [7] Cependant, les anticorps spécifiques de conformation ne reconnaissent pas toutes les formes d’amyloïdes. bêta et montrent souvent une réactivité croisée avec d’autres protéines. [8,9] Ils ont également des difficultés à traverser la barrière hémato-encéphalique, un problème également rencontré par les thérapeutiques à base d’anticorps pour la maladie d’Alzheimer.

Les références

  1. http://www.nature.com/nature/jou…
  2. Imagerie PET amyloïde bêta en phase préclinique de la maladie d’Alzheimer
  3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/…
  4. L’interface rouge amyloïde-Congo à la résolution atomique
  5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/…
  6. Pourquoi les essais Alzheimer échouent: l’élimination de la bêta-amyloïde oligomérique soluble est essentielle, incohérente et difficile.
  7. Nature Communications
  8. Flux d’ions induit par les amyloïdes bêta dans les bicouches lipidiques artificielles et les cellules neuronales: résolution d’une controverse.
  9. Anticorps spécifiques à la conformation pour cibler les oligomères β amyloïdes et leur application à l’immunothérapie pour la maladie d’Alzheimer

* Que je suis conscient de. Corrigez-moi si je me trompe, c’est un domaine qui m’intéresse.