Quelle est la théorie du paysage énergétique pour le repliement des protéines?

C’est vraiment le cas où une image vaut mille mots. Source KIAS Groupe de biophysique théorique

La théorie du paysage pour le repliement des protéines est la suivante. Les protéines se replient en cherchant l’état d’énergie le plus bas. Cependant contrairement aux systèmes plus simples, l’état d’énergie n’est pas une simple forme de “baignoire”. Au lieu de cela, c’est un paysage plus complexe de pics et de vallées. La protéine est giflée par un mouvement thermique, renforcé par des forces hydrophobes et hydrophobes asymétriques, induites électrostatiquement. En réponse, il cherche un état d’énergie inférieur. Donc, c’est à un pic local par exemple et il devient claqué il va glisser sur la colline. Parfois, il sera piégé au fond du puits. (Les soi-disant bassins d’attraction concurrents, ou CBA dans l’image.) Au fil du temps, il finira par être frappé suffisamment fort pour faire monter la protéine au-dessus du puits et se glisser dans un autre puits. Au fil du temps, il finira, si tout va bien, dans le bassin natal d’attraction.

De nombreuses maladies, telles que les prions, proviennent de protéines qui se coincent dans une ACA, ce qui fait de mauvaises choses en raison d’une forme déformée.

Les images 2D bien rangées que vous avez souvent dans les journaux sur le repliement des protéines peuvent être trompeuses pour les non-initiés. Les variables dans l’entonnoir d’énergie sont en nombre énorme. Chaque objet dans l’espace requiert six degrés de liberté, [x, y, z] pour le centrage et [x ‘, y’, z ‘] pour l’orientation. Puisque nous avons des atomes qui composent une protéine, chaque atome nécessite 6 degrés de liberté. C’est avant même que nous considérions les nombres quantiques! Certaines protéines ont plusieurs centaines de milliers d’atomes, voir par exemple Titin qui est la protéine dont sont faits les muscles. Il a une équivalence de masse de 4 millions d’atomes d’hydrogène! Le paysage peut donc nécessiter environ 1 000 000 de variables. Bien sûr, les atomes, disposés en peptides, n’ont pas une orientation indépendante. Mais le point que je crois a été fait, que cette modélisation de paysage est un énorme défi mathématique chimique et biologique!

Résumé
Les études d’Anfinsen sur la ribonucléase ont démontré la capacité des petites protéines globulaires à se replier sans agents catalytiques. Depuis lors, il a été supposé que les protéines existent dans un état d’énergie libre minimum global. Peu de temps après le travail d’Anfinsen, Levinthal a identifié le problème avec des protéines subissant une recherche de conformation aléatoire pour trouver l’état d’énergie le plus bas, dans des échelles de temps biologiquement pertinentes. Pour résoudre ce problème, Levinthal a proposé l’idée de voies de repliement de protéines spécifiques. Depuis lors, de nombreuses études (principalement des études cinétiques / expérimentales) explorent l’hypothèse de la voie de repliement spécifique [1,2].

Une vision plus récente (ie la théorie du paysage énergétique) est apparue à la fin des années 1980. Cette théorie est basée sur l’application d’un modèle d’énergie aléatoire développé pour décrire le système de verre de spin ** [3] au repliement des protéines [4] . La théorie du paysage énergétique est une description statistique de la surface d’énergie potentielle d’une protéine. Initialement, une protéine possède un grand ensemble de structures. Le problème du repliement des protéines est de ne pas trouver une seule route vers l’état natif, mais de caractériser la dynamique de l’ensemble protéique à travers une description statistique du paysage énergétique . Le pliage est simpliste lorsque vous considérez le paysage énergétique comme un entonnoir multidimensionnel, avec plusieurs chemins menant au même état natif.


Les protéines sont des hétéropolymères

  • Des études bioinformatiques, nous savons que certaines protéines avec des séquences similaires ont des plis complètement différents. De même, les protéines ayant des replis identiques ont des séquences conservées très différentes.
  • Les protéines ne sont ni très thermodynamiquement stables ni cinétiquement stables. Cependant, ils se replient à des échelles de temps pertinentes dans des environnements surpeuplés.

La théorie du paysage énergétique fournit une explication pour les propriétés ci-dessus.

Figure 1: Paysage énergétique d’un hétéropolymère aléatoire [5]

Des études (à la fois théoriques et computationnelles) sur des hétéropolymères aléatoires (RHP) nous ont aidés à comprendre le processus de repliement. Dans une RHP, (a) de petits changements structurels peuvent donner lieu à de grandes déviations d’énergie et (b) des états de basse énergie peuvent être très proches en énergie mais possèdent des structures complètement différentes.

Lisses vs paysages d’énergie rugueuse

  • Le paysage énergétique à grains grossiers peut être lisse ou rugueux. Un paysage lisse n’a qu’un petit nombre de vallées, c’est-à-dire que ces protéines ont de nombreuses structures à haute énergie mais très peu de structures à basse énergie. Par conséquent, une molécule protéique dans l’une de ces vallées sera dynamiquement * canalisée * vers l’état natif. La formation de structures tertiaires de petites protéines a des paysages lisses.

Figure 2: Paysages à énergie douce: E est l’énergie interne et x est une coordonnée de réaction utilisée pour décrire le comportement du système [6]

  • Un paysage énergétique brut a de nombreuses vallées et barrières profondes. Autrement dit, ces protéines ont de nombreux états de basse énergie, et chaque état de basse énergie a son propre entonnoir qui y conduit.
  • Le comportement thermodynamique et cinétique des paysages rugueux est très différent de celui des paysages lisses.
  • Les paysages rugueux se produisent dans les systèmes * frustrés *. La frustration est un terme utilisé pour décrire les interactions concurrentes qui modifient la fonction énergétique.

Figure 3: Paysages d’énergie brute [6]

Le verre à spin est un bon système modèle pour étudier les systèmes frustrés, donc la théorie du paysage est basée sur les principes de la dynamique du verre.

Entonnoir pliant

  • Le paysage énergétique est une surface multidimensionnelle et l’entonnoir pliant n’est qu’une projection.
  • La profondeur de l’entonnoir représente l’énergie libre des états conformationnels, la largeur est une mesure de l’entropie configurationnelle.
  • Chaque état a une énergie distincte et une matrice de transition qui lui est associée (pour décrire les structures qui sont connectées localement). Les états protéiques et les matrices de transition peuvent être utilisés pour comprendre pleinement la dynamique du repliement [7].


Figure 4: Entonnoir pliant, Q est le degré de contacts natifs (Q = 1 pour l’état natif), E est l’énergie interne. [5]

  • Le paysage énergétique ci-dessus est généralement accidenté, avec de nombreuses vallées et des minima locaux. Le piégeage transitoire dans ces minimas locaux ralentit le chemin vers l’état natif.
  • Nous pouvons comparer le processus de pliage à la formation de verre. Lorsque le liquide est refroidi pour former du verre, le système est piégé dans l’un des nombreux états, incapable d’atteindre l’état de cristal d’énergie le plus bas.
  • À des températures au-dessus de l’état de transition vitreuse, le paysage énergétique est facilement navigué par la protéine. Aux basses températures, où l’état natif est plus thermodynamiquement stable, la recherche de la vallée la plus profonde est très lente.


Figure 5: L’état natif est au sommet de la figure. Le nombre de conformations possibles diminue à mesure que Q (contacts natifs) augmente. Au dessus de [math] T_ {g} [/ math], la protéine a de nombreux chemins accessibles pour atteindre l’état natif. En dessous de [math] T_ {g} [/ math], seuls quelques chemins sont accessibles. Par conséquent, la connectivité entre les états est réduite et plusieurs chemins peuvent conduire à des états mal repliés au lieu de l’état natif [5].

Principe de frustration mimimale
Pour qu’une protéine se replie à son état natif dans des conditions physiologiques (et temporelles), (cette protéine cinétiquement pliable), elle doit avoir
moins d’interactions concurrentes. C’est ce qu’on appelle le principe de la frustration minimale. Minimiser la frustration, ou le rapport entre le verre et les températures de pliage, équivaut à maximiser la stabilité entre les états natif et effondré [8]. C’est la base de nombreux modèles à grains grossiers (CG). Quand vous faites un grossier système, non seulement vous accélérez les calculs pour explorer des échelles de temps plus longues, mais vous fluidifiez également le paysage énergétique . Ainsi, en utilisant des modèles CG, on peut éviter les minimas locaux et les pièges cinétiques.

En conclusion, la théorie du paysage énergétique fournit un cadre général pour réfléchir à ces problèmes statistiques très complexes, et la théorie évolue. Cela aide aussi à interpréter de nombreux résultats expérimentaux (pliage ultra-rapide par exemple).

Les références:
[1] Pliage de protéines étudié en utilisant un marquage par échange d’hydrogène et RMN bidimensionnelle.
[2] Morceaux du puzzle pliant
[3] Modèle d’énergie aléatoire: limite d’une famille de modèles désordonnés
[4] Page sur pnas.org
[5] Théorie du repliement des protéines: la perspective du paysage énergétique.
[6] Page sur arxiv.org
[7] Page sur cambridge.org
[8] Page sur umass.edu

Notes de bas de page

** L’application des théories de la dynamique du verre au repliement des protéines n’est pas nouvelle, et cela a été fait depuis les années 70 [Page on nih.gov]. Comment exactement sont-ils liés, est une toute nouvelle question.

***: Il n’est pas tout à fait juste de dire que «de nombreuses maladies, comme les prions, proviennent de protéines bloquées dans un CBA (ou minima local)», car les protéines comme les prions ne suivent pas le dogme d’Anfinsen. violer le paradoxe de Levinthal?]. Par conséquent, l’entonnoir de pliage pour ces protéines est très robuste sans minimums clairs.

Je voudrais vous diriger vers ma réponse à Les protéines mal repliées ont-elles une entropie plus élevée que les protéines régulièrement repliées?

Je discute d’une image semblable à celle que le Dr Steinhardt a présentée dans sa réponse (bien que dans la représentation “soignée, ordonnée, 2D” qu’il suggère peut être trompeuse). Je trouve la représentation 2D instructive, spécialement pour les non-initiés, quand vous enveloppez votre tête autour de ce concept.